Địa hình huyện Mỹ Xuyên bằng phẳng, chênh lệch độ cao, thấp ít. Cao trình đất biến thiên từ 0,3 - 1m. Nhiều nơi có giồng cát cổ trải dài như các giồng cát ở Đại Tâm, Tham Đôn, Thạnh Phú, thị trấn Mỹ Xuyên. Đất đai của huyện đa phần bị nhiễm phèn và mặn ở mức trung bình. Mỹ Xuyên có hệ thống kênh, rạch phát triển, đan xen thành mạng lưới dày đặc vừa cung cấp nước cho sinh hoạt, sản xuất nông nghiệp, thau chua rửa mặn, vừa là tuyến giao thông thủy quan trọng. Chế độ thủy văn chịu ảnh hưởng của nguồn nước sông Mỹ Thanh. Các kênh đào lớn có Thạnh Mỹ, 19/5, Thanh Nhàn, Phú Thuận, Đại Tâm, Tám Thước, Sà Lôn, Chế Hưng, Bưng Cóc, Cà Lăm, Ven, Hòa Bình, Tầm Lon, Cống Đá, Ngã Hiệp. Các sông, rạch lớn có Dù Tho, Cổ Cò, Nhu Gia, Bãi Xào, Chàng Ré, Trà Cuôn, Rạch Sên, Xóm Đồng, Xẻo Sậy, Rô, Đình, Trà Thê, Xóm Lung, Rạch Rừng, Ngã Lá, Rạch Rò, Cái.

Giao thông đường bộ có Quốc lộ 1A đi qua các xã Đại Tâm, Thạnh Phú, Thạnh Quới. Đường tỉnh có Đường 934 Mỹ Xuyên đi Kinh Ba, đường 936 từ Đại Tâm đi Tham Đôn, đường 936B từ Tham Đôn đi Cổ Cò rồi vòng sang Chợ Kinh, đường 939 từ Đại Tâm đi Bố Thảo, đường 934 từ Nhu Gia đi Chợ Kinh. Đường huyện có đường 14 Mỹ Xuyên đi Giồng Có, Tắc Giồng vòng về Nhu Gia, đường 15 Hòa Phuông sang Hòa Thượng, đường 18 từ Gia Hòa 2 sang Hòa Tú 1, đường 20 từ Thạnh Quới sang Gia Hòa 2. Nhìn chung từ huyện lỵ Mỹ Xuyên đi thị xã Vĩnh Châu, huyện Thạnh Trị, huyện Trần Đề, thành phố Sóc Trăng bằng đường bộ khá thuận lợi. Ngoài ra, hệ thống hương lộ, liên ấp đa phần đã được trãi bê tông tỏa đi khắp các nẻo đường trong huyện, xã thuận lợi cho việc đi lại và giao thương của nhân dân trong vùng.